北京天坛医院江涛院士团队《STTT》阐述CAR分子胞啃作用介导的CAR-T细胞失活与肿瘤抗原

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近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士/张伟教授团队在《Sig Transduct Target

Ther》在线发表题为“Trogocytosis of CAR molecule regulates CAR-T cell dysfunction and

tumor antigen

escape”的封面研究论文。不同于以往研究报道的淋巴细胞作为“受者”获取肿瘤细胞抗原的胞啃现象，研究团队揭示了CAR-T细胞可以作为“供者”向肿瘤细胞提供CAR分子，从而导致CAR-T细胞失活及肿瘤免疫逃逸这一“逆向胞啃”过程。                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

该研究起源于研究团队此前研究中“偶然”发现的现象，即GFP标记的CAR-T细胞杀伤肿瘤后，幸存的肿瘤细胞带有绿色荧光。此后，作者使用荧光染料标记CAR-T细胞膜，或使用荧光蛋白标记CAR分子，在荧光显微镜下能观察到CAR-T细胞膜分子及CAR分子通过免疫突触传递至肿瘤细胞膜表面。此后，研究团队考察了该现象的影响因素，认为其主要与CAR分子敏感性和肿瘤抗原密度正相关。基于此，研究者提出了CAR-T细胞临床应用新策略，CAR分子的设计与相应靶点的密度相适配，以减弱胞啃现象，从而增强CAR-T疗效。

CAR-T细胞疗法在以胶质母细胞瘤(GBM)为代表的实体肿瘤中尚未取得令人满意的疗效，抗原逃逸是造成肿瘤复发及不良预后的关键因素之一。“胞啃现象”是一种细胞接触介导的细胞膜物质交换现象，肿瘤细胞的抗原向CAR-T细胞转移，如肿瘤细胞抗原向CAR-T细胞转移导致免疫逃逸。很多研究认为，以胞啃现象为代表的肿瘤短期治疗抵抗为其突变、调控等机制提供了时间窗。因此，从早期认识并干预肿瘤的免疫治疗抵抗，有助于提升CAR-T在实体瘤中的疗效。

研究团队首先构建靶向不同类型实体肿瘤的CAR-T细胞，并在多个肿瘤中明确了CAR分子转移的存在性和影响因素。结果表明，胞啃现象主要与肿瘤抗原密度及CAR分子敏感性有关。基于此，作者提出了新的CAR-T治策略，即，在低抗原密度的肿瘤中，高敏感性CAR-T有较好的肿瘤控制效果;在高抗原密度的肿瘤中，低敏感性CAR-T表现出较好的肿瘤控制效果。

该研究揭示了CAR-T细胞向肿瘤细胞提供CAR分子的逆向“胞啃现象”。该研究提示，这种CAR分子的转移至少导致CAR-T细胞的CAR分子密度降低，并抑制进一步的杀伤作用。同时，肿瘤上的CAR分子可能遮蔽抗原从而导致免疫逃逸。研究者进一步提出了新的CAR-T临床应用策略，即依据抗原密度设计不同敏感性的CAR-T细胞以减弱胞啃现象，从而增强疗效。最后，研究团队认为，统筹认识包括CAR分子传递、抗原传递、抗原内吞、CAR分子降解在内的多个肿瘤短期免疫逃逸的动态平衡，有助于深入理解CAR-T细胞治疗抵抗机制，进一步完善CAR-T临床治疗策略。

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