艾拉司群用于治疗晚期或转移性乳腺癌

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美国FDA批准艾拉司群用于患有ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性，在至少一种内分泌治疗耐药后的治疗。这是获批的口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)。III期临床研究EMERALD的研究结果显示在内分泌治疗耐药的ESR1突变患者中，艾拉司群组的中位无进展生存期(PFS)为3.8个月，而氟维司群或芳香化酶抑制剂组为1.9个月。

艾拉司群是一种雌激素受体拮抗剂，可与雌激素受体-α(ERα)结合。在ER阳性(ER+)HER2阴性(HER2-)乳腺癌细胞中，艾拉司群在诱导通过蛋白酶体途径介导的ERα蛋白降解的浓度下抑制17β-雌二醇介导的细胞增殖。艾拉司群在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，包括在ER+HER2-乳腺癌模型中对氟维司群和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂以及具有雌激素受体1基因(ESR1)突变的耐药模型。

选择性雌激素受体降解剂(SERD)是直接靶向雌激素受体(ER)的内分泌治疗药物，这类药物与肿瘤细胞表面的ER结合，形成不稳定的复合物，降低了ER的稳定性，使其被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低肿瘤细胞的ER水平，抑制依赖雌激素的肿瘤细胞增殖。

我们比较熟悉的SERD是氟维司群，这是上市的SERD，需要肌肉注射，即需要打针，使用上相对不方便，更重要的是氟维司群治疗ESR1突变患者的疗效不佳。ESR1突变是常见的内分泌治疗继发耐药突变，就是初始芳香化酶抑制剂治疗耐药后常常会出现ESR1突变，也会导致后续的芳香化酶抑制剂(依西美坦等)、氟维司群疗效下降。因此临床上需要能克制ESR1突变的内分泌治疗药物，以提高后续内分泌治疗的疗效。

艾拉司群是一种新型口服SERD，临床前的细胞研究结果显示艾拉司群对CDK4/6抑制剂、氟维司群耐药乳腺癌细胞有明显抑制剂作用。

EMERALD是一项随机对照、开放标签、全球多中心临床研究，纳入478例患有ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性，其中228例患者具有ESR1突变。ESR1突变状态使用Guardant360 CDx检测血液中的ctDNA确定，纳入的ESR1突变仅限于配体结合域中的ESR1错义突变。

入组患者要求先前接受过一到两个内分泌治疗方案，(需包括CDK4/6抑制剂)，并耐药进展。实际上所有入组患者先前都接受过CDK4/6抑制剂治疗，还有22.2%的入组患者先前接受过化疗。大部分入组患者(70%左右)都存在内脏转移。可以说入组的患者都接受过标准的一线内分泌治疗，进展后病情相对重一些，内脏转移比例较高。

入组患者被随机分配(1:1)接受每天一次随餐口服艾拉司群345 mg(艾拉司群组，n=239)或研究者选择的内分泌治疗(SOC组，n=239)，其中包括氟维司群(n=166)或芳香化酶抑制剂(n=73)，芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。

EMERALD主要疗效结果指标是无进展生存期(PFS)，研究结果显示在全体入组患者和ESR1突变患者亚组中观察到PFS的统计学差异。

对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS探索性分析显示HR为0.86(95%CI：0.63，1.19)，未达统计学差异，这表明全体入组患者的PFS改善主要归因于ESR1突变患者的PFS改善。

ORSERDU常见的不良反应(>10%)包括实验室检测异常，包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST增加、甘油三酯增加、疲劳、血红蛋白减少、呕吐、ALT增加、钠减少、肌酐增加、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。

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